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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
天府可乐被“野性消费”，又一个国产汽水要崛起？******
中新网1月7日电(中新财经记者 谢艺观)若论起近日最火的饮料品牌，或非天府可乐莫属。
先是“天府可乐宣布破产”等话题登上微博热搜，后被证实为“乌龙”，董事长还亲自出场辟谣。作为老牌国产汽水，天府可乐也被消费者“野性消费”，甚至带动一众国产可乐销量攀升。
破产传闻后，天府可乐被“野性消费”
天府可乐破产的相关消息来自重庆第五中级人民法院近日发布的企业破产清算案件管理人选定公告，其中提到，通过双随机摇号选定“重庆海川企业清算有限公司”为中国天府可乐集团公司(重庆)的破产管理人。
就在不少网友为之惋惜、纷纷囤货之时，4日，天府可乐在官方微博回应了破产传闻：“在有关报道中，申请破产清算的公司主体为中国天府可乐集团公司(重庆)，其作为天府可乐最初注册的公司，在历史发展中已完成了它的使命，并早在2018年，将天府可乐品牌、商标、配方、生产等逐步移交传承至天府可乐(重庆)饮品有限公司，因此本次破产清算并不会影响天府可乐的正常发展。”
天府可乐官方微博截图。但相关澄清并没有降低民众的购买热情。4日，天府可乐天猫旗舰店日销暴涨17倍，多款商品销量几何式增长。
面对消费者的支持，4日晚，天府可乐天猫旗舰店紧急发布公告，称破产系误读，民族品牌不会轻易垮，还呼吁大家不要非理性囤货。
1月5日，天府可乐董事长蒋林现身淘宝直播间回应破产传闻，这场直播收获超百万观看量。
天府可乐直播间截图。虽然天府可乐及蒋林在直播间屡次呼吁理性消费，但网友表示，“我理性地选择了不理性，支持下。”“国产品牌就应该多支持。”
电商数据显示，1月5日，天府可乐开播后的1小时，销量暴涨30倍，当天淘宝搜索同比增长超过100倍，并带动国货汽水销量大涨。6日，“天府可乐董事长直播带火崂山可乐”还登上热搜。
“三起两落”的天府可乐
虽然很多网友表示要大力支持，但也有网友称，“没喝过甚至没见过”“第一次听说”。
公开资料显示，天府可乐的前身，可以追溯到上世纪三十年代的重庆美华汽水厂，后曾更名为中国汽水厂、重庆冰厂、重庆饮料厂等。
在天府可乐直播间里，蒋林曾用“三起两落”来概括天府可乐这些年的发展历程。
据介绍，1983年，中国天府可乐集团公司(重庆)成立，曾一度占据国内可乐市场75%的份额，“当时在大江南北都有灌装厂，还把灌装厂建到了莫斯科，产品远销美国等地。”
上世纪九十年代，伴随招商引资大潮，天府可乐与百事可乐合资合作，但在合作过程中逐渐被“雪藏”，并从公众视野中消失。
“一起一落”后，2008年到2013年，天府可乐老一代领导对天府可乐品牌进行了漫长追讨，最终让天府可乐品牌回到国人手中。2016年，天府可乐品牌复出，消费者也基于对天府可乐的情怀进行支持。
天府可乐官方旗舰店截图。天府可乐(重庆)饮品有限公司副董事长钱黄曾提到，刚复出的天府可乐产品在重庆、四川等市场一度供不应求。复出第一年，天府可乐就实现了近4000万元的销售额。
但后来在经营过程中面临诸多困难，天府可乐又从市场上逐渐退出。经历“两起两落”后，2018年，天府可乐(重庆)饮品有限公司成立，引入了新的投资人，天府可乐品牌、商标、配方等也逐步移至新公司。
据蒋林透露，新公司成立后，市场表现有很大改善，年增长率接近翻番。但如他所说，公司现在是在“夹缝中生存”，与最辉煌时有很大差距。
财务信息显示，2021年，天府可乐(重庆)饮品有限公司实现营收1651.87万元，净利润亏损1832.47万元。2022年1-5月，公司实现营收932.55万元，净利润亏损407.22万元。
2022年7月，重庆产权交易网曾发布公告，重庆轻纺控股(集团)公司拟转让天府可乐(重庆)饮品公司11.8784%股权。天眼查信息显示，目前重庆轻纺控股(集团)公司已从股东中退出。
老牌汽水振兴之路不好走
“成立合资公司的时候，我们和国际巨头在中国的市场上是势均力敌的，但经历雪藏后复出时才发现，已经是蚂蚁和大象的关系。”
蒋林的这番话揭示了天府可乐曾经衰落的原因，而被“雪藏”也是多个国内汽水厂共同的境遇。
彼时，可口可乐和百事可乐并购了除正广和之外的国内七大汽水厂，“雪藏”了这些国有汽水品牌，再利用这些汽水品牌的渠道输出自己的产品。这一过程，后来被形容为“水淹七军”。
冰峰由于与百事可乐多签了一则协议，禁止对方在西安生产玻璃瓶饮料，而“幸免于难”，其他记忆中的汽水品牌却就此湮没。
资料图：北冰洋。 中新社发 富田 摄2007年，经过漫长的谈判，北冰洋的经营权由一轻控股公司以“4年内不得以北冰洋品牌生产任何碳酸饮料”为条件，从百事可乐公司收回。曾在合资经营过程中被彻底边缘化的八王寺、崂山可乐、亚洲汽水、山海关等国产汽水品牌也陆续收回了商标和配方。
但如今国内碳酸饮料市场被国际巨头垄断，其批量生产带来的成本优势和低价策略，也让国产汽水在价格上难有优势，老牌汽水品牌除了打情怀牌，也在尝试做出改变。
近年来，天府可乐积极开拓新消费场景，还陆续推出草本无糖等新品，并持续加大研发、市场及渠道的投入。其他老牌汽水品牌或加码营销，或发布新品，亦试图笼络消费者的心。
虽然天府可乐目前受到追捧，但食品产业分析师朱丹蓬告诉中新财经记者，从产业端、渠道端、消费端来看，天府可乐整体的运营模式、经营理念、区位、产品结构和整个供应链以及成本控制等，均存在短板。
“这也是国产汽水的一个缩影，如何振兴国产汽水，如何走差异化之路，如何形成品牌效应和规模效应，都是国产汽水的‘老大难’问题。”朱丹蓬表示。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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