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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

84款“东莞礼物”背后的文化能量******

　　12月7日，由广东省东莞市委宣传部、东莞市委网信办、东莞市文化广电旅游体育局、东实集团等单位组成的“东莞礼物”项目工作领导小组，公布了首批入选“东莞礼物”项目库的84款产品名单。这些礼物承载着东莞的历史记忆、文化基因、产业密码与风土人情，让历史文脉在新的时代叙事中鲜活生动，让东莞制造在传统与现代文化的浸润中流光溢彩。

　　城市发展的注脚

　　自9月23日起，评审专家从契合性、创新性、文化性、功能性、经济性五大维度，对入围产品进行综合打分，通过初评、终评，再结合网络投票，最终评选出84件“东莞礼物”产品，涵盖非遗文创、智能制造、时尚潮玩、特色美食四大类别。其中，获得一等奖的是“LAURA ·篮球城市”（地标）系列。作为潮玩IP和2022东莞篮球文化节形象大使的LAURA，赢得了专家、公众的高度认同。这背后既是东莞平均每平方公里2.7个篮球场、已融入东莞人日常生活的篮球文化的影响力表现，也是东莞生产制造了全国至少1/3的潮玩产品、被誉为“潮玩之都”的实力彰显。

麒麟福狮系列  东莞市文化广电旅游体育局供图

千角灯3D拼图　东莞市文化广电旅游体育局供图

　　荣获二等奖的“东莞礼物”有东莞市微石文化科技有限公司生产的千角灯3D金属拼图、东莞得利钟表有限公司的SAGA航天系列腕表、东莞市华旺实业有限公司的篮球城市文创礼盒。入选三等奖的产品包括“孤舟泛音”·莞香禅意香具、1900甲壳虫（音乐播放器）、黑蒜猪肉腊肠、莞邑印象陶瓷艺术画、东莞风情—红荔大吉饰品系列、《独占鳌头》龙舟龙头套装。“制造是企业发展的根基，需要工匠精神、精益求精，潮玩产品则需要更多创意。我们把两者有机融合为一体，坚守多年，才有了今天的‘拼酷’品牌。”微石公司总经理熊毛表示，千角灯3D金属拼图提取东莞文化元素，是东莞“制造业+文创”的生动体现。

　　玩具产业是东莞四大特色产业之一。东莞市拥有超过4000家玩具生产企业、近1500家上下游配套企业。食品产业是东莞五大支柱产业之一。上世纪90年代，跟着父亲钟沃秋打拼了10多年的钟松焕接过“肥仔秋”这个品牌，担负起把腊肠这一东莞传统特色美食传承创新的重任。在制作腊肠的关键环节中，钟松焕带人自主研发了新式烘焙房，使得调节火候、湿度等变得更加轻松，让腊肠搭上“智能制造”的快车；同时研发了“人造北风房”系统，模拟北风天的环境吹干腊肠，突破季节带来的局限性，从“干半年，歇半年”的节奏变为全年生产。如今，“肥仔秋”腊肠变成全国人民的餐桌美味。

　　在这份“东莞礼物”清单中，大家可以从麒麟福狮系列里感受东莞民俗的喜庆氛围，在“孤舟泛音”·莞香禅意香具的香气萦绕中怀古追今……“这次‘东莞礼物’的评选展现了东莞城市发展的多个侧面，具有多元化、丰富性的鲜明特点。”东莞市博物馆馆长李历松说。

　　文创驱动产业升级的杰作

　　今年初，东莞成功创建成为国家创新型城市，这标志着多年来东莞从生产要素驱动城市发展迈向以科技、知识、人才、体制、文化等创新要素驱动发展的根本性变革，成为东莞城市发展进程中的重要里程碑。

　　其中，文化越来越成为东莞城市发展的一个重要要素，文化建设为东莞在“双万”新起点上实现高质量发展提供强大的精神动力和坚实的文化支撑。为此，东莞部署了文化强市建设，围绕“思想引领+文化供给”这一主线，聚焦推进物质文明和精神文明相协调、“双万”城市形象有效传播两个目标，围绕“科技创新+先进制造”城市定位，建设历史文化、红色文化、改革开放文化、潮流文化、体育文化、莞邑文化、生态文化七大文化，打造近代史开篇地、国际制造名城、潮流东莞、篮球城市4张城市文化名片。

　　在此背景下，作为东莞文化强市建设的一个重要内容，东莞开展了“东莞礼物”评选活动。“经济是血肉，文化是灵魂。‘东莞礼物’的推出，展现了‘文创+产业’的新路径，就是以丰富的文化内涵滋养城市的产业发展。”东莞广州美院文化创意研究院院长王润强说。

　　基于文化IP构建和先进制造业的产业化生产，是东莞发展新文创的特色与资源优势所在，也是实现“文化+产业”深度融合、共赢发展的重要路径。东莞市文化广电旅游体育局相关负责人介绍，“东莞礼物”评选活动既是东莞文创产业的再出发，更是以文创驱动东莞产业升级发展的“集结号”。以“东莞礼物”评选为契机，东莞将在文化创意产业、现代先进制造业、商贸流通业等领域，通过文化植入、创意设计和科技创新的有机融合，全力推进“文创+产业”融合发展，推动文化产业化和产业文化化双向奔赴，共鉴美好。

　　城市形象和文化魅力的载体

　　“这是第一次‘东莞礼物’评选，呈现‘满天星’的状态。未来更应该集合文创、制造、科技等各方力量，在用材的考究、设计的精妙、潮流的把握、制造的精良、‘出圈’的潜力等方面，打造囊括多种东莞元素的城市礼物，并整体策划推出。”广东省工业设计协会常务副会长周红石表示，文创和产业的融合，不是简单的“穿衣戴帽”，而是抓住东莞传统文化的精髓，有机嫁接，深度融合，推陈出新，让传统文化蕴含科技元素、工业设计，让制造业产品融入文化基因，展现文采风流。

　　王润强建议，东莞礼物要体现出时代性、地域性，将岭南文化发扬光大，让东莞丰富的传统文化在现代工艺中焕发新生，让传统文化在新的时代叙事中全新出发。

　　李历松认为，“东莞礼物”要在设计、包装、营销等方面下功夫，要有情感化、故事性、文化性，引起共鸣，产生共情，以小而精、小而美的全新形态，讲好东莞故事，传播东莞城市形象，走出东莞，迈向全球。

　　据悉，接下来，“东莞礼物”项目将从“从无到有”的初创阶段，逐步迈向“从有到优”的发展阶段和“从优到特”的成熟阶段，逐步成为彰显城市特质、突出文化特色、广销区域特产的“三特”品牌，形成“广东著名、全国闻名、国际知名”的良好口碑，成为展现城市形象和文化魅力的最佳载体，实现文化效应和经济效益的互促共赢。（本报驻广东记者 谭志红）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）