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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·解码兔年丨高巍：庙会何以成为多元文明融会的民间嘉年华？******
中新社北京1月27日电 题：庙会何以成为多元文明融会的民间嘉年华？
——专访北京民俗学会会长高巍
中新社记者 杜燕
在中国，庙会最早可追溯到远古，盛行于东汉后。历经千年演变，如今既保留传统习俗，又融入现代元素，不仅吸引着海外华人参与其中，更逐步走出“中国城”，成为各族裔互动、多元文明融会的民间嘉年华，展现世界各地民众对美好生活的希冀。
为什么千百年来庙会备受青睐？为什么全球越来越多的城市举办中国春节庙会？中新社“东西问”近日专访北京民俗学会会长高巍，阐释庙会千百年嬗变，讲述春节庙会何以成为全球华人的纽带，成为独具特色的文化符号。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：庙会在中国起源于何时？有何意义？
高巍：庙会是社会发展的产物，作为一种社会风俗，有其深刻的历史社会原因，并随社会发展体现时代色彩。
在中国，庙会最早可追溯到远古时期，且一直处于发展变化中。“庙”字，繁体为“廟”，“广”下一个“朝”。东汉许慎《说文解字》曰，“廟，尊先祖皃也。从广，朝声。”即“庙”本意是供祀祖先的场所。“国之大事，在祀与戎”，古时祭祀主要是祭祀祖先神和自然神以祈求庇佑和保护。祭祀过程中，人们聚在一起举行仪式、进献供品、演奏音乐等。这可以看作是民间庙会的雏形。
到东汉时期，佛教开始传入中国，道教也逐渐形成，佛、道两教以庙观为场地举办多种活动。随时间推移，一些活动走出庙观，巡行队伍中有避邪的狮子、宝盖幡幢、百戏杂耍等活动，热闹非凡。小商小贩们看到庙观的烧香拜佛者多，在庙观外摆起各式小摊。在庙观及其附近定期举行的这种民间活动被称为“庙会”，又称“庙市”。
2022年，民众在河南淮阳太昊陵二月二庙会祈福。牛书培 摄商业气息随群众性、娱乐性的增加而增强，是在唐宋时期。唐宋以后，在中国农历新年、元宵节、二月二、三月三等节日举行的庙会，延续下来并迅速蔓延。
庙会上，官员、客商、民众、僧侣各色人等，熙熙攘攘。“开庙之日，百货云集，凡珠玉、绫罗、衣服、饮食、古玩、字画、花鸟、虫鱼以及寻常日用之物，星卜、杂技之流，无所不有。”这是清代富察敦崇所著《燕京岁时记》中记载的庙会盛况。
庙会因商贸、世俗文化等的融入，从祭祀活动、朝山进香等民间信仰活动演化成集信仰、商贸、娱乐、旅游、休闲、探亲、会友于一体的民间盛会，越来越成为人们生活的一部分，成为中国民俗文化的重要组成部分。
2017年春节，北京地坛庙会的“皇帝”祭地表演吸引民众观看。富田 摄中新社记者：为何千百年来国人热衷逛庙会？
高巍：文化是精神价值的体现。中国幅员辽阔，民间信仰种类繁多，加上“十里不同风、百里不同俗”的特点，民俗文化丰富多彩、源远流长。
庙会是历史、传统、文化的缩影。已公布的五批国家级非物质文化遗产代表性项目名录中，有33个庙会以“民俗类”项目入选，如北京厂甸庙会、山西晋祠庙会、上海龙华庙会等。
颇具特色的市井叫卖，热销的古董字画、精彩的花会表演，还有摔跤比赛、双簧表演、京剧清唱……北京厂甸庙会历时四百多年，经由祭祀而庙市，转而书市，渐成文商并举的春节逛厂甸民俗活动，以其“雅俗相济、商娱相融”的独特魅力享誉京城，成为展示京味民间文化和宣南文化的窗口和平台。
2018年春节，北京厂甸庙会的传统摔跤表演。贾天勇 摄晋祠庙会古称“赛神会”，源于西周时期祭祀叔虞之母邑姜诞辰的仪式活动，从农历七月初一开始，历时五天，晋祠水镜台演戏酬神，附近百姓上香祈福。庙会期间，还有社火表演等，展现山西太原当地古老的乡风民俗。
上海龙华庙会是华东地区著名庙会之一，可追溯到唐代，近代曾吸引印度诗人泰戈尔到此一游。龙华庙会具有都市性、商贸性和娱乐性的特征，除祭祀神佛外，在其发展过程中产生了许多的传说故事，并形成了丰富的庙会民俗事项。
2015年4月，上海龙华庙会。周东潮 摄庙会不断发展变化，满足当时社会条件下民众的精神和物质需求，折射出地区的风土人情和生活百态，反映时代的变迁。因此，从古至今，庙会流行于中国各地，各具特色，备受民众喜爱。尤其春节是一年中最重要的节日，一元复始，万象更新，给人们带来无限喜庆，过年期间逛庙会更成为各地民众欢庆新年的重要形式。
中新社记者：庙会如何体现民俗风情和时代特色？庙会传承着怎样的“文化基因”？
高巍：作为非物质文化遗产的庙会，扎根地方社会的文化基础中，反映当地的民俗风情。
以北京地区为例，老北京庙会起源于辽代，发展于元末明初，兴盛于明清两代。昔日北京城庙宇多，庙会也名目繁多，按内容可分为宗教类、祭祀类、商贸类、文娱类、观光类；按开办时间和性质分，每月逢一、二、九、十是隆福寺，主要售百货、小吃、花鸟鱼；逢三是土地庙，主要售土产、百货等。
2003年元宵节，北京市民在隆福寺大街猜灯谜。史利 摄资料显示，新中国成立后，庙会继续举行。由于历史原因，北京庙会一度退出民众日常生活，到1984年举办龙潭庙会、1985年举办地坛庙会，北京庙会开始复苏。
1996年2月，北京龙潭庙会上，“鼠”轿夫抬着娶亲的轿子鼓乐齐鸣，引得逛庙会的中外游客争着上轿当回“鼠新娘”。王瑶 摄随着改革开放，经济多样性带来文化多样性。北京的庙会逐渐形成多元化的格局：有传统庙会，也有时尚庙会；有京味儿庙会，也有洋味儿庙会；有大型庙会，也有社区的微型庙会。近年来，商家庙会方兴未艾，博物馆庙会、科技馆庙会蔚然成风。
2018年2月，小丑在北京石景山游乐园“洋庙会”表演。任海霞 摄联通古今、融汇东西，庙会以其深厚的历史沉积、浓郁的传统风韵，不断融入新元素而繁衍传承，更是让其他传统技艺得以传播和传承的载体。
庙会是一种典型的文化空间。所谓“文化空间”，好像看不见、摸不着，但整体、综合、真实、生态、生活地展示一种文化传统或模式。庙会就是以社会大规模群体活动的模式传播中华传统文化，以大型集体活动完成一定范围内的年度社交礼仪。这是一种仪式感，不是个人在家可以完成的，也不是去突出某个人或某种利益，而是需要民众走出家门、走进活动，处于异于平日的节日环境中，满足情感诉求、体味文化享受，就像人们在春节期间逛庙会获得“年味儿”体验。
2023年1月13日，北京市西城区什刹海街道白米社区举办小年庙会。现场有舞狮、剪纸、糖画、糖葫芦、兔爷彩绘、写福字、套圈、投壶等民间技艺和非遗体验活动。北京市西城区供图中新社记者：庙会为什么能成为联系海内外炎黄子孙的文化纽带？
高巍：从古至今，中国的各种庙会吸引无数民众。在港澳台地区，信众广泛的传统庙会与祖国有着割不断的联系。在海外华人居住区，从祖国带去的庙会欢愉热闹，以特殊方式传承着中华民族的文化血脉。
2014年3月，香港第十届大角咀庙会热闹开幕，举办大型巡游汇演。洪少葵 摄中国庙会是活着的民俗，很多学者将其称为“中国人自己的狂欢节”。与西方狂欢节、万圣节等相比，这些节日均源自宗教且在历史发展中扩展内涵，加入本地文化特点，内容丰富多元，是各地民俗文化的缩影与延伸；不同的是，中国庙会与农耕文化紧密相连，许多地方的庙会是根据所在地的气候特点确定日期，结合当地风土人情举办。因此，中国庙会往往与农历“二十四节气”相呼应，强调自然与人的和谐共生。
作为中华民族传承几千年的重要节日，春节在中华儿女心中是最重大的节日，承载着中华文化的仁爱、和谐、勤劳等民族精神，传达着个体的美好冀望，展现出人的本质，即相互关爱、相互支撑、相互帮助。
近年来，海外“春节热”逐年升温，很多国家陆续将中国春节确定为当地的公共假日。在欢庆春节的活动中，举办庙会成为许多城市的不二之选，舞龙舞狮、游行等表演为主，集市为辅，更让节日传递的文化精神得以升华。
2008年2月，美国洛杉矶中国寺院西来寺举办传统庙会，华人华侨欢度新春。贾国荣 摄在节日的欢乐祥和气氛中，中国庙会的内容和形式未来仍会不断丰富、变化，成为各地民众乐于感受的“文化空间”，在这个空间中可以感受人与人之间的美好，感受中华传统民俗虽经千年却历久弥新。(完)
受访者简介：
高巍，北京民俗学会会长，北京民间文艺家协会顾问，北京市非物质文化遗产保护专家委员会委员，长期从事民俗研究。著有《中国非物质文化遗产》《北京民俗文化史》《四合院》(本书荣获2004年中国民间文艺“山花奖”)、《幡鼓齐动十三档》等多部著作。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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