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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

奏响教育新强音******

　　奏响教育新强音

　　——写在2023年全国教育工作会议召开之际

　　本报记者 高毅哲 林焕新

　　科学谋划，善作善成。

　　每年年初，教育部都会召开全国教育工作会议，为全年教育事业发展制定工作要点。

　　在2023年全国教育工作会议召开之际，回望过去一年，全国教育系统坚持以迎接学习贯彻党的二十大作为全年工作主线，紧紧围绕2022年会议“准确识变、主动求变、积极应变，抓住重大机遇，开创教育新局面”的部署，加快推进教育现代化、建设教育强国、办好人民满意的教育。

　　坚持党的领导，培根铸魂育新人

　　在谋划部署2022年教育工作时，全国教育工作会议开宗明义，明确“把学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想作为首要政治任务，坚持以高质量党建引领育人，着力以风清气正的环境育人，加快完善德智体美劳全面培养的教育体系”。

　　这一年，教育系统坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想铸魂育人，在全国高校全面单独开设“习近平新时代中国特色社会主义思想概论”课程，用好大中小学读本，大中小学思政课一体化建设格局逐步形成，青青校园焕发新活力，莘莘学子展现新气象。

　　天津设立16个区与高校共建的思政课协同创新基地，促进大中小学思政课教学内容和目标有效衔接、循序渐进。组织全市1400所中小学与高校签约共建，每所中小学都与一所大学签订一体化建设协议，联合开展课程开发、集体备课、教改研究等。

　　湖南省永州市积极推进大中小学思政课一体化改革，建立由湖南科技学院牵头，永州职业技术学院、永州市第一中学、冷水滩区银象小学等大中小学校加盟的永州市大中小学思政课一体化建设联盟，不定期组织全市大中小学线上线下开展师资培训、听课评课、教研交流和集体备课。

　　这一年，教育系统党建更加有力，在党的坚强引领下，积极做好迎接学习宣传贯彻党的二十大各项工作，教育事业发展的底气更强，攻坚克难的决心更加坚定，广大师生听党话、跟党走的磅礴力量进一步汇聚。

　　2022年1月，中共中央办公厅印发《关于建立中小学校党组织领导的校长负责制的意见（试行）》，要求基层党组织必须成为学校教书育人的坚强战斗堡垒。在“双减”攻坚战中，山西省和顺县中小学党组织发挥核心作用，各学校党组织书记担任第一责任人，537名教师党员全员参与，以党建推动“双减”工作，重塑教育生态。

　　贵州大学在党员中实行“一栋楼一个总支，一层楼一个支部”，在研究生宿舍区建立“宿舍党支部”，提高党组织覆盖面，也吸引更多优秀的学子向党组织靠拢，研究生党员在关键时刻带头学习、带头行动、带头实践。

　　这一年，各地全面践行党的教育方针，德智体美劳全面培养的教育体系更加完善，广大学子综合素质不断提升。

　　安徽省马鞍山市的小学生走进法院接受法治教育，感受看得见、摸得着的“法”；内蒙古鄂尔多斯市蒙古族第二幼儿园的孩子们全情投入情景剧《国家的孩子》的表演，中华民族共同体意识渐渐走入他们的心中。中小学形式多样、内容丰富的德育活动，教育和引导学生自尊、自信、自立、自强，形成正确的世界观、人生观和价值观。

　　2022年秋季开学，根据教育部发布的《义务教育劳动课程标准（2022年版）》，劳动课走进全国中小学，与语文、数学课一样，正式成为一门独立的课程。在山东，一片试验田里，学生们辛勤劳动，研究农作物的生长习性；在广西，一批手艺人、老匠人带领学生亲历传统技能的劳动……各地中小学因地制宜开展劳动教育，引导学生学习劳动技能，理解劳动创造价值，培养劳动意识和主动服务社会的情怀。

　　围绕立德树人根本任务，教育系统全力培养德智体美劳全面发展的社会主义建设者和接班人，奋力谱写新时代教育改革发展的华美乐章。

　　促公平提质量，办人民满意教育

　　党的二十大报告强调，坚持以人民为中心发展教育，加快建设高质量教育体系，发展素质教育，促进教育公平。

　　2022年，教育事业紧紧围绕“公平”与“质量”两大重点任务谋发展，始终践行人民至上理念，人民期待的美好生活图景愈发清晰。

　　教育系统积极响应人民群众“上好学”的期盼——

　　“一天一个样，建设速度之快令人欣喜，就等着9月1日送孩子去报名！”2022年6月30日，望着正在建设的湖北省黄冈市春晓幼儿园，市民孙女士满心喜悦。

　　这样的喜悦，也发生在更多教育新政的推进过程中——进城务工人员随迁子女入学更加便捷，适龄残疾儿童少年受教育机会不断增多，县中振兴为区域发展注入生机，课后“三点半”问题得到妥善解决，校外培训治理取得明显进展……

　　2022年2月，教育部召开“十四五”国家基础教育重大项目计划实施部署工作会议，要求推动基础教育整体高质量发展，大力促进义务教育优质均衡、大力促进学前教育普及普惠、大力促进县域高中整体提升、大力促进特殊教育拓展融合。12月，第二批“教育部基础教育综合改革实验区”名单公布，“先行军”将踏出一条条“上好学”的新路。

　　教育系统用实际行动回应国家社会发展迫切需求——

　　“日子就像这红彤彤的樱桃一样甜。”在陕西省合阳县方寨村，村民雷凯在西北农林科技大学教授蔡宇良指导下，首次种植12亩樱桃，当年就挣了13万元。

　　2022年2月审议通过的《关于加强基础学科人才培养的意见》首次以中央文件形式强调，要大力培养造就一大批国家创新发展急需的基础研究人才；首批18个国家卓越工程师学院建设单位联合发布《卓越工程师培养北京宣言》，明确健全中国特色的卓越工程师能力标准，着力解决关键领域高层次人才供给不足、工程教育与工程能力培养脱节等突出问题；哲学社会科学知识体系建构和高校咨政服务能力提升工程推进会，目标直指加快建构中国自主知识体系；《研究生教育学科专业目录（2022年）》和《研究生教育学科专业目录管理办法》，立足我国经济社会发展和研究生教育自身实际，进一步优化学科专业设置和人才培养结构……

　　“让每个人都获得发展自我和奉献社会的机会，共同享有人生出彩的机会，共同享有梦想成真的机会。”习近平总书记的话语直抵人心。

　　教育系统完善体系建设，为“人人出彩”提供更多保障——

　　2017年，19岁的张秀全带着掌握一门技能养活自己的朴素梦想，进入安徽国防科技职业学院。2022年，他拿到全国职业技能大赛“云计算”赛项优胜奖、“安徽省技术能手”等多项荣誉证书，还拿到百万元级营业额，真实感受到命运被职业教育改写的幸福。

　　2022年，中办、国办印发《关于深化现代职业教育体系建设改革的意见》，强调职业教育就是要服务人的全面发展，建立健全多形式衔接、多通道成长、可持续发展的梯度职业教育和培训体系，让不同禀赋和需要的学生能够多次选择、多样化成才；多个省份建立职教高考制度，成为中高职毕业生深造的重要途径；首届世界职业技术教育发展大会开辟国际舞台，助力产教融合再上台阶……

　　“人民满意”从来不是抽象的概念。2022年，教育系统准确把握新时代我国教育发展阶段性特征，推动实现更加公平而有质量的教育，筑牢民族振兴、社会进步的基石。

　　改革创新，激发教育发展动力活力

　　按照2022年全国教育工作会议部署，这一年，教育改革蹄疾步稳，不断推进内涵发展。

　　教育数字化是推进教育现代化的战略制高点。全国教育工作会议提出实施教育数字化战略行动，《教育部2022年工作要点》将“实施国家教育数字化战略行动”列为重点任务。

　　一年来，围绕教育数字化转型重大任务，教育部擘画教育数字化转型战略的顶层设计蓝图，提出“应用为王、服务至上、简洁高效、安全运行”的行动纲领，以建设国家智慧教育公共服务平台为抓手，加快推进教育数字化转型和智能升级。

　　尤为令人振奋的是，在国家智慧教育公共服务平台以及各类地方平台的带动下，2022年以来，各地教师借助智慧教育平台重构课堂教学、拓展特色课程的案例屡见不鲜，以区域为整体推进教育数字化应用的实践遍地开花。

　　强教必先强师。2022年4月，教育部等八部门联合印发《新时代基础教育强师计划》。聚焦强师计划，师范教育协同提质计划迅速落地、“优师计划”师范生培养力度加大、加强小学科学教师培养文件印发……一系列“强师”举措，吹响了加快基础教育教师队伍建设的号角，也对新时代“何以强师”作出了最好的回答。

　　2022年5月，新修订的《中华人民共和国职业教育法》正式施行，标志着以立法方式，明确职业教育是与普通教育具有同等重要地位的教育类型，为推动职业教育从“层次”到“类型”转变提供了法律保障。推动现代职业教育高质量发展被摆在更加突出的位置，现代职业教育体系建设改革有序有效推进，越来越多高素质技术技能人才、能工巧匠、大国工匠走出校园，走上工作岗位。

　　这一年，中国高校有了新一轮“双一流”建设“施工图”。第二轮“双一流”建设名单公布，《关于深入推进世界一流大学和一流学科建设的若干意见》在解决中国问题、服务经济社会高质量发展中创造世界一流大学和一流学科新模式，突出了培养一流人才、服务国家战略需求、争创世界一流的重点方向。许多高校积极探索中国特色、世界一流大学建设新路，努力推动内涵式高质量发展，推动更深层次改革、更高水平开放、更高质量创新。

　　党的二十大报告首次把教育、科技、人才进行统筹安排、一体部署，并且单独列章阐述，首次提出教育、科技、人才是基础性、战略性支撑。

　　教育部党组书记、部长怀进鹏指出：“我们要深刻理解教育是国之大计、党之大计，深刻领会中央的战略意图，切实看到教育、科技、人才地位作用的极端重要性，深刻把握教育作为社会主义现代化强国重要支撑和基础工程的特殊意义、特殊价值。”

　　2023年，全国教育系统将更加紧密团结在以习近平同志为核心的党中央周围，全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，把思想和认识统一到党的二十大精神上来，把智慧和力量凝聚到党的二十大确定的各项任务上来，弘扬伟大建党精神，踔厉奋发、勇毅前行，加快建设教育强国，办好人民满意的教育，为全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴作出教育新的贡献。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）