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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

关于建构中国历史学自主知识体系的几点思考******

　　作者：朱浒（中国人民大学历史学院教授）

　　习近平总书记在中国人民大学考察时强调，“要发挥哲学社会科学在融通中外文化、增进文明交流中的独特作用，传播中国声音、中国理论、中国思想，让世界更好读懂中国，为推动构建人类命运共同体作出积极贡献”，“加快构建中国特色哲学社会科学，归根结底是建构中国自主的知识体系。要以中国为观照、以时代为观照，立足中国实际，解决中国问题，不断推动中华优秀传统文化创造性转化、创新性发展，不断推进知识创新、理论创新、方法创新，使中国特色哲学社会科学真正屹立于世界学术之林”。在哲学社会科学体系中，历史学是对其他哲学社会科学具有支撑作用的基础学科。习近平总书记指出，“历史研究是一切社会科学的基础”。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央高度重视历史和历史科学，作出了系列重要论述。在致中国社会科学院中国历史研究院成立的贺信中，习近平总书记提出了加快构建中国特色历史学学科体系、学术体系和话语体系的殷切希望。这些重要讲话和指示要求，为中国历史学的发展提供了根本遵循，指明了未来的发展目标。

　　中国的历史编纂和研究历经数千年从未间断，形成了自身的独特传统，有力赓续了中华文明和中华民族的传承。近代以来西方列强入侵中国，在西方学术体系的冲击下，中国史学走上了曲折的转型之路。在这一转型过程中，随着马克思主义在中国的广泛传播，以马克思主义为指导的史学研究成为中国学界独立探索历史学知识体系的中流砥柱。在社会主义革命和建设时期，马克思主义史学形成了更为完整的历史学知识体系，深入研究社会发展规律，在为新中国建设提供历史借鉴、凝聚奋进力量等方面作出了重要贡献。改革开放和社会主义现代化建设新时期，马克思主义史学得到进一步发展，尤其是深入探讨了中国在世界现代化潮流中落伍的原因、中国自近代以来追赶现代化的历程等问题，揭示了中国进行现代化建设的紧迫性、可能性和必要性。可以说，马克思主义史学的这些研究，对于探索中国式现代化道路起到了十分重要的作用。

　　然而，自20世纪末开始，马克思主义对史学研究的指导地位一定程度上出现弱化。这一方面是由于部分马克思主义史学研究未能彻底克服教条化倾向，另一方面则是由于20世纪80年代以来西方新兴史学流派的传入。这些新兴史学流派拓宽了史学研究的领域，创新了史学研究的路径和方法，不过有些所谓新兴史学研究，其关注点多集中于语言游戏和观点翻新，导致以挑战和解构主旋律的历史虚无主义思潮泛滥。此外，日趋析分的学科建制，导致历史学体系分化比较严重，碎片化态势亦呈加剧之势。学科体系的规范化固然对很多学科的发展都具有积极作用，不过也需要提防由此造成的学科壁垒问题。就当前历史学学科建制而言，中国史内部古代史与近现代史各守一块阵地，史学理论与史学史、历史地理学、历史文献学等也都越来越强化自身范围；至于世界史和考古学，成为一级学科后更倾向于自成一体。如此分化的结果，一定程度上使得历史学内部出现了值得关注的鸿沟。另一个值得关注的问题是历史学的研究领域被窄化、致用功能被削弱。历史研究是一切社会科学的基础，在经济学、政治学、法学、新闻学、民族学等社会科学之下，都设有开展各自专史研究的二级学科，对于各自一级学科都具有极强的理论支撑作用。要开展这类专史研究，必然需要扎实的史学功底。可是，现行历史学的学科体系很难对这些专史领域给予一个恰当的位置，而各社会科学的专史从业者又往往缺乏史学基本功训练，从而使这些专史研究容易出现重复劳动而水平提升有限的状态。一方面，国家和社会急需这些专史研究推出高水平成果作为智力支持；另一方面，现行历史学体系和社会科学体系都很难独立产出相应的高质量成果、培养出相关优秀人才。

　　要解决以上问题，就必须推进中国历史学自主知识体系建构，这既是中国历史学实现进一步发展的内在要求，也是反思和批判西方知识体系文化霸权的组成部分。中国历史学自主知识体系建构应该按照立足中国、借鉴国外，挖掘历史、把握当代，关怀人类、面向未来的思路，着力体现中国特色、中国风格和中国气派，大体可以从以下四个方面着手：

　　第一，坚持马克思主义指导，注重经世致用，充分体现建构中国历史学自主知识体系的主体性、实效性。深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，坚持以历史唯物主义和辩证唯物主义为指导，坚持正确的价值观和政治导向。中国有独特的历史、独特的文化和独特的国情，必须坚持中国的主体地位，避免流为西方知识体系和学术话语的分支和跟班。历史研究也不是象牙塔里的不问世事之学，而是有强烈致用意识和功能的学问。马克思、恩格斯、列宁和毛泽东等革命家的诸多经典著作中，一再展示了历史研究是认识、解决现实问题的重要手段。要深刻理解中国式现代化道路的特性，深刻认识当代中国对于构建人类文明新形态和人类命运共同体的重大意义，离开历史研究是根本不可能得到深切阐明的。

　　第二，弘扬传统，夯实基础，充分体现建构中国历史学自主知识体系的继承性、民族性。重视历史、研究历史、借鉴历史是中华民族5000多年文明史的一大优良传统。海外史学体系的认识论前提深深浸透了西方中心论，并非历史学研究的必然模式。事实上，我国本土深厚的史学传统对史学研究的深入和史学人才的培养具有独到的价值。老一辈史学家坚持以“四把钥匙”即职官、地理、目录、年代，作为史学研究入门的门径，至今仍是不易之理。而马克思主义史学对社会形态论的认知理路，是破除碎片化研究的有力武器。这种培育厚重基础和宽阔理论视野的思路，无论对中国史还是世界史、考古学，都有助于分辨学科基本功和专业方向的差别，打好研究基础。

　　第三，放宽视界，与时俱进，充分体现建构中国历史学自主知识体系的原创性、时代性。历史学虽然处理的是已经消逝的过去，但一切历史都是当代史，人们都承认“让历史告诉未来”所包含的合理性。历史学是一个需要不断创新、走向社会的专业。特别是当代中国正在经历史无前例的伟大变革，亟须提炼出具有学理性的新理论、新见解，概括出有规律性的新经验。观察历史的中国是观察当代的中国的一个重要角度。不了解中国历史和文化，尤其是不了解近代以来的中国历史和文化，就很难全面把握当代中国的社会状况，很难全面把握当代中国人民的抱负和梦想，很难全面把握中国人民选择的发展道路。新时代坚持和发展中国特色社会主义，更加需要系统研究中国历史和文化，更加需要深刻把握人类发展历史规律，在对历史的深入思考中汲取智慧、走向未来。因此，如何深入认识和总结我国从历史到现实的发展道路，如何从人类文明新形态的角度出发，来领会和把握这场伟大变革的深远意义，都是当今历史学不可回避的任务。要完成这一任务，必须从实践出发，胸怀中华民族伟大复兴战略全局和世界百年未有之大变局，从历史长河、时代大潮、全球风云中分析演变机理、探究历史规律，提出中国问题，发出中国声音，讲好中国故事，自觉回答中国之问、世界之问、人民之问、时代之问。

　　第四，立足本位，博约专精，充分体现建构中国历史学自主知识体系的系统性、专业性。唯有“整合中国历史、世界历史、考古等方面研究力量”，才能“着力提高研究水平和创新能力，推动相关历史学科融合发展”。当前，随着新文科建设的全面开展，学科交叉与交叉学科、新兴学科的兴起，也成为历史学必须面对的潮流。如何为这些新兴领域开辟必要的发展空间，是历史学能否体现自身价值的重要方面，只有具备创新能力的历史学，才能与其他许多学科开展深入且广泛的合作研究。诸如边疆史、民族史、宗教史、中外交流史和国际关系史等领域，都是富有现实意义的重要领域，也迫切需要展开学科交叉研究。甚至自然科学的发展，也不能缺少对自然科学史的深入把握。可以肯定，这一方面有助于大力提升历史学的学科价值，另一方面也对历史学的专业性发展提出了更高要求。

　　总之，包括历史学在内的哲学社会科学是推动历史发展和社会进步的重要力量，其发展水平反映了一个民族的思维能力、精神品格、文明素质，体现了一个国家的综合国力和国际竞争力。我们要加快构建中国特色历史学学科体系、学术体系、话语体系，建构中国历史学自主知识体系，坚持历史唯物主义立场、观点、方法，立足中国、放眼世界，立时代之潮头，通古今之变化，发思想之先声，为推动中国历史研究发展、加强中国史学研究国际交流合作作出贡献。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 06版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）